人人好【AGEMIX-186】発射寸前！連続寸止め手コキ，今天跟人人共享这篇题为Integra ted characteri zation of hepato biliary tumor organoids provides a potential landscape of pharmaco genomic interactions（肝胆肿瘤类器官的综合表征提供了药物基因组互相作用的潜在景不雅）肝胆肿瘤是全球第四大癌症关系牺牲原因，全球每年约有 70 万东谈主牺牲。肝胆肿瘤包括 20 多种不同的亚型，这些亚型在遗传、形态和临床上各不疏通。
策动布景
尽管在识别东谈主类肝癌基因组改变方面作念出了稀奇大的戮力，这些改变可能会揭示可成药的靶点，但多组学数据的系统翻译仍然具有挑战性。在这里，咱们文书了来自中国东谈主群的 64 种患者起原的肝胆肿瘤类器官 （PDHO） 的长久培养成效。不雅察到对 265 种代谢和表不雅遗传学关系化学物资和 36 种抗癌药物的不同响应。
整合了 64 种临床关系药物的全基因组、转录组、染色质可及性谱和药物敏锐性遵循，界说了最初 32,000 种基因组-药物互相作用。RUNX1运转子突变与染色质可及性的加多和奉陪的基因抒发加多关系，促进了一组对肝胆肿瘤优先敏锐的药物。
这些遵循不仅提供了东谈主类肝癌PDHO生物样本库的醒目，还冷漠了一种系统的门径，不错全面了解肝癌的基因调控相聚，鼓吹潜在的个性化医疗哄骗。
见图一
患者起原的肝胆肿瘤类器官生物库的缔造。
图一
（A） 迄今限度为生物库缔造的 64 种肝胆肿瘤类器官的优化缔造门径图和回来杰出不同分子亚型的鸿沟。HCC，肝细胞癌;ICC，肝内胆管癌;CHC，归并肝细胞胆管癌;GBC，胆囊癌;HCCA，肺门胆管癌。
（B） 健康肝组织和原发性肝胆肿瘤的代表性 H&E 染色（上行）和相应的明场显微镜图像（中行）以及由此滋生的类器官系的 H&E 组织学分析（下行）。请严防，天然健康的肝脏起原的类器官在中央管腔周围孕育为囊肿样球状体，但肿瘤起原的类器官酿成了近似于相应发源肿瘤的紧凑结构。HCC 类器官与其亲本组织雷同，说明出具有假腺玫瑰花结（箭头）的固体/缜密结构，这是 HCC 的标记。ICC类器官呈现出更不门径阵势的囊肿样结构和GBCs腺体和管状结构，与患者肿瘤雷同。比例尺，100 μm（中心行）和 50 μm（顶部和底部行）。
（C）走漏肝胆肿瘤组织-类器官对的全基因组CNA的基因组图。在原始肝胆肿瘤中发现的 DNA 拷贝数增益（蓝色）和丢失（红色）在滋生的类器官系中是保守的。T， 肿瘤;O， 类器官。
（D） circos 图代表 HCC-39 和 HCC-277 配对组织/类器官样品中的整个 SV。
（E） 组织和类器官样本中 HBV 整合事件的 Circos 图。
见图二
肝胆肿瘤类器官队伍的基因组图。
图二
（A） 顶行：基于突变特征的肝胆肿瘤组织和类器官分类及关系临床病理特征以及总突变载量。中心：走漏了咱们数据的高下文特定突变谱与 COSMIC 数据库中的 MS 之间的 Pearson 关系整个 （PCC），并附有堆叠条形图，其中包含每个患者的每个非负矩阵阐明 （NMF） 特征的孝敬。下图：肝胆肿瘤组织和类器官中顶级癌症关系基因的遗传图谱（左）。条形图走漏了这些基因在肝胆肿瘤组织、类器官和 TCGA 中的改变频率。规画了肿瘤组织、类器官和TCGA之间基因频率的Pearson关系性（右）。MS， 突变特征;MVI，微血管浸润;HBV、乙型肝炎病毒;AFP，甲胎卵白;TMB，肿瘤突变负荷。
（B） Oncoplot 走漏每类基于 MS 的肝胆肿瘤类器官中顶级癌症关系基因的基因组特征，这些特征由 Fisher 精准查考笃定。
见图三
肝胆肿瘤类器官转录组分析。
图三
（A） 整个样品中 2,000 个最可变抒发的卵白质编码基因的 mRNA 抒发值的主要素分析 （PCA） （n = 53）。
（B） 每个亚组互异抒发基因的热图。每列代表一个患者样本，行暗示基因。每个细胞的形状走漏该样本中基因的 Z 分数（按每百万映射读取 [FPKM] 每千碱基外显子的基因片断缩放）。
（C） 每个亚组中较着互异抒发基因的富集通路（假发现率 [FDR] q <0.05，t 查考）。
（D） 条形图走漏了基于 mRNA 亚型的肝胆类器官中顶级癌症关系基因的基因组特征。
见图四
染色质可及性谱揭示了肝胆肿瘤的不同分子亚型。
图四
（A） 整个样本中 ATAC-seq 数据的精选峰检出次数 （n = 53）。形状暗示与峰相通的基因组区域的类型。UTR，未翻译区域。
（B） 整个基因的 ATAC-seq 运转子、ATAC-seq 远端元件（左）和 RNA-seq（右）的 Pearson 关系热图。色标值因热图而异。运转子峰界说为发生在转录肇端位点的 −2,000 和 +0 bp 之间。远端峰均为非运转子峰。
（C） 基于 mRNA 分类的 4,266 个亚组特异性峰的热图暗示。子组类型决议走漏在每个图的上方。
（D） 亚组特异性基因峰间连合的 ATAC-seq 可及性和 RNA-seq 基因抒发的点图。每个点代表一个单独的样本。
（E） MAP3K5 基因、CP 基因或 LAMC2 基因峰间连合的 ATAC-seq 可及性和 RNA-seq 基因抒发的点图。形状暗示子组类型。每个点代表一个单独的样本。
（F） 亚组特异性转录因子 （TF） 靶基因 （TG） 相聚，每个亚组中皆有富集的通路醒目。
见图五
药物敏锐性的药物基因组学模子。
图五
快播情色（A） 凭证其拯救靶点、主要效应通路和细胞功能分类的 301 种筛选药物。关系详备的药物信息，请参阅表S4。
（B） 走漏每种药物关系特征数目的箱线图。
（C 和 D）暗示独有遗传特征-药物对之间具有统计学意旨的互相作用的散点图，包括编码 （C） 和运转子突变 （D）。
（E） 走漏肝胆肿瘤类器官运转子突变的药物基因组学互相作用的条形图。橙色，臆测药物敏锐性;蓝色，臆测耐药性。
（F） RUNX1运转子位点6个类器官样本的归一化ATAC-seq测序轨迹。每个轨谈代表整个样本中每个 100 bp 箱的平均可访谒性。
（G 和 H）本策动中形貌的肝胆肿瘤类器官的归一化 ATAC-seq、RNA-seq 和药物响应。每个点代表一个单独的样本。红点代表具有 RUNX1 运转子突变的 ICC-161。WT：野生型;mut，突变。
（I 和 J）用浓度递加的伊立替康处理指导细胞系72 h，规画其细胞存活弧线。细胞活力（联系于未处理的细胞）走漏为平均值±轨范差（n = 3）;∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，基于 2 因素方差分析 （ANOVA）。
（K） 转染相应质粒的 PLC/Huh-7 细胞中 WT 或突变体 （chr21_36262405 A-to-G 突变） RUNX1 运转子的相对荧光素酶活性。测量萤火虫荧光素酶活性并将其归一化为肾萤光素酶活性。遵循暗示为轨范差±均值。
见图六
综合药物基因组学分析再行界说药物响应。
图六
（A） 热图走漏与瑞戈非尼响应关系的顶级臆测突变、抒发和 ATAC-seq 可及性特征。药物响应评分 （DRS） < 1 为阳性效应，暗示与敏锐性关系的特征，DRS < 1 为阴性效应，暗示与耐药性关系的特征。
（B） 臆测 RSL3 响应的 RNA-seq 和 ATAC-seq 之间综合分析的热图暗示。每行代表一个ATAC-seq峰和一个基因之间的单独连合。
（C） 组合基因组互相作用的火山图暗示，走漏整个通路-药物关联的大小（药物响应互异，x 轴）和较着性（p 值，倒 y 轴）。每个圆圈代表一个单一的通路-药物互相作用。插图：选择的高度伏击关联的放大视图;每种药物皆给出了药物称号和途径。
（D） 火山图暗示信号通路-药物互相作用中关键突变的大小（药物响应互异，x 轴）和较着性（p 值，倒 y 轴）。
（E） 肝胆肿瘤类器官的百分比，其基因组特征在信号转导水平上赋闲给定药物敏锐性的组合模子。
（F） 基于 RNA 分类走漏肝胆肿瘤亚组特异性药理学特征和个体拯救的热图。
02
策动论断
说七说八，咱们的PDHO模子抽象了肝胆肿瘤的关键特征，并有可能实时测试个性化拯救响应，并在肝胆肿瘤的基础和编削策动中获得无为哄骗。咱们现在的职责使用多个组学平台对肝胆肿瘤进行全面和综合的分析。这里形貌的数据资源和分析不错将药物响应与基因组改变相匹配，从而提供对癌症生物学的成见，并加快临床推行想象患者分层计谋的开荒。
好了【AGEMIX-186】発射寸前！連続寸止め手コキ，今天的文件解读就到这儿来，咱们下期相遇！若是你正在开展临床策动.需要决议想象.数据惩办. 数据分析等援手.也随时不错议论咱们。
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