合成致死性开端是在果蝇中不雅察到的，界说为单个可存活基因共同转换的成果。合成致死已成为一种很有前程的抗癌药物发现计策，尤其是针对一些有挑战性的肿瘤遏制基因。通过诳骗合成致死的机制，不错有采选地靶向具有突变或失活的动手基因的癌细胞，潜在地减少调养的反作用[1]。在同源重组熏陶弱势型的肿瘤患者中使用聚腺苷二磷酸核糖团聚酶(PARP)遏制剂是靶向调养的经典例子，亦是“合成致死”效应告捷滚动为临床应用的典型代表之一。迄今放置，这种调养门径已告捷在卵巢癌、乳腺癌、前方腺癌和胰腺癌中获批，其潜在的调养获益也正在子宫内膜癌、肾癌、胃肠谈等肿瘤中被挖掘和阐发[2]。但是，一项最新的筹备论断可能会颠覆此前已知的PARP遏制剂作用机制，该筹备成果以为在同源重组熏陶弱势的癌细胞中，PARP遏制剂杀死癌细胞的样貌是由于转录-复制打破（TRCs）而非“拿获”。
PARP遏制剂已知的作用机制
PARP是一种核酶，参与多种DNA熏陶路线，其中筹备最泛泛的是关于核苷酸切除熏陶(BER)的作用。当今已断然出17个PARP家眷成员，但唯独PARP1，PARP2在DNA熏陶中默契作用。PARP在翻译后转换自己和/或具有负电荷的多(ADP-核糖)(PAR)部分的其他卵白质，这个流程被称为PARylation（PAR修饰）。PARP1承担了此流程中80%的职责。PARP遏制剂的作用机制，传统多招供的是“拿获”学说，即：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，遏制多聚（ADP-核糖）团聚物形成；②联结到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸联结口袋，变成构象异构，安然DNA-PARP的可逆解离，使PARP保捏对DNA的联结，这一流程被称为DNA-PARP复合物的“拿获”，从而导致DNA-PARP复合物始终存在，遏制DNA后续熏陶流程[3]。
PARP遏制剂偏执可能的作用机制[4]
HRD肿瘤的“合成致死”效应
当细胞碰到DNA毁伤时，出现单链断裂。PARPs，主若是PARP1与DNA断裂位点联结，发生构象变化，从而加多其催化活性。由此产生的PADPr团聚物转换了被修饰卵白质的功能(举例裁汰了PARP1对受损DNA的亲和力，使其解离)，并招募其他卵白质非共价的联结到团聚物上。用PARP遏制剂调养HRD的肿瘤患者时，PARP遏制剂将PARP捕捉在DNA上。被拿获的PARP会遏制复制叉的进展，从而导致DNA双链断裂的形成。此时，NHEJ是熏陶双链断裂的独一路线，这会导致基因组不安然和细胞死字[5]。
PARP和HRD之间的合成致死互相作用[6]
PARP遏制剂作用机制的新的发现
基于上述已通晓理，原则上PARP遏制剂的遏制才调应与PARPs被拿获的才调成正比。但是有些筹备发现PARP遏制剂对PARPs的遏制才调与其对PARPs的拿获才调并无很好的联系性。这似乎阐述其“合成致死”效应并非名义上看起来这样通俗。
细胞内转录和复制齐需要大分子复合物作用于DNA模板，但是这些功能弗成同期作用于归并DNA序列。复制和转录机制之间的打破(转录-复制打破，TRCs)在原核生物和真核生物中齐泛泛存在，而且大致导致DNA毁伤、基因组的不安然、影响高保果然复制[7]。
TIMELESS和TIPIN是两个可保护复制体不与转录打破的卵白质，体外现实标明PARP遏制剂的调养，至极是在S期早期，可导致TRCs。
为了进一步探索指挥TRCs依赖性DNA毁伤反映是否需要PARP拿获，筹备者通过siRNA去除了PARP1和PARP2，并监测了S期HeLa细胞中的DNA毁伤秀雅物。PARP1的缺失以依赖于转录蔓延的样貌指挥了DNA毁伤反映，而PARP2的缺失则莫得影响。该成果赞助以下论断，即：遏制PARP酶活性足以指挥TRCs，导致DNA毁伤，而与拿获无关，因为去除的PARP弗成被拿获。同期标明似乎唯独PARP1具有贯注TRCs指挥的DNA毁伤的功能。
已知PARP1和TIMELESS互相影响，这标明它们可能通过疏导的分子路线来遏制TRCs。筹备者在PARP遏制剂措置的细胞顶用siRNA敲除TIMELESS或TIPIN。TIMELESS或TIPIN的缺失导致TRCs无法幸免，PARP1的活性增强。TIMELESS和PARP1卵白的抒发遏制了TRCs和TRCs指挥的DNA毁伤。
同期发现PARP1的缺失加快了复制叉的发展，其进程与TIMELESS或TIPIN的缺失不异，而PARP2的缺失莫得赫然的影响，此成果与PARP1通过TIMELESS向复制体传递TRCs信号的论断一致，而PARP2不与TIMELESS互相作用。
因为PARP1、TIMELESS和TIPIN在紧密TRCs的疏导路线中默契作用，筹备者检测了TIMELESS或TIPIN的缺失是否会与HRD细胞形成“合成致死”。BRCA2和TIMELESS或BRCA2和TIPIN的共缺失引起HeLa细胞中浓烈的DNA毁伤反映，并导致细胞死字。这可能对药物的研发提供新的靶点。
总的来说，PARP1向TIMELESS和TIPIN发出行将出现TRCs的信号，于是细胞暂停复制直到TRCs被解离。如果PARP1或TIMELESS和TIPIN未能默契其功能，TRCs就会导致DNA毁伤，需要HR进行熏陶。PARP遏制剂新旧机制之间的主要分袂是复制体打破对象的性质:被拿获的PARPs或转录蔓延复合物。赞助新机制的依据是：HRD细胞中与PARP遏制剂的合成致死性不错通过遏制转录蔓延来放肆，而且siRNA消耗TIMELESS、TIPIN或PARP1对HRD是合成致死性的[8]。
新机制的发现存助于临床药物的迷惑
加深对PARP遏制剂怎样靶向HRD细胞的衔接，有助于指示其往时的临床迷惑。当今在临床上使用的扫数PARP遏制剂齐遏制PARP1和PARP2。但是，可能唯独PARP1保护复制体不受TRCs的影响。因此，PARP1采选性遏制剂，如saruparib，可能足以在临床上指挥HRD的合成致死性。新机制同期建议了一个问题，即调度PARP拿获才调是否不错增强PARP遏制剂在临床上的应用可及性。PARP遏制剂的拿获才调不同，因此这是一个不错寂寥于遏制才调进行优化的参数。筹备论断以为裁汰拿获力可能会在不影响疗效的前提下裁汰PARP遏制剂的毒性。
参考文件：
1、J Med Chem 2024 Jul 25;67(14):11488-11521.
2、Nat Commun 2020 Nov 4;11(1):5584.
3、卵巢癌PARP遏制剂临床应用指南
金发大奶4、Nat Rev Clin Oncol 2021 Dec;18(12):773-791.
5、J Clin Oncol 2015 Apr 20;33(12):1397-406.
6、Mol Cancer 2020 Jun 20;19(1):107.
7、Annu Rev Genet2023 Nov 27:57:157-179.
8、Nature 2024 Apr;628(8007):433-441.【AGEMIX-186】発射寸前！連続寸止め手コキ
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